西汉汉武帝在位之时，为了联合大月氏夹击匈奴，派遣张骞出使西域，虽然没有达到想要的目的效果，甚至张骞在出使的过程中多次被匈奴俘虏扣留，之后逃回了长安，并向汉武帝介绍了西域的情况，在其后无论张骞还是其他使臣的几次出使中，促进了中原文化和西域文化的交流，虽然一些西域小国向汉称臣，但是汉朝的政令并没有到达西域并实施。而西域都护府的设立则是使汉朝的政令得以颁布于整个西域。

在汉武帝之后汉宣帝神爵二年（公元前60年），后将军赵充国先是大破反叛的先零，后安抚羌人部落，使羌人首领靡忘归降汉朝，从长远解决了羌人与匈奴联合的可能。同年匈奴虚闾权渠单于率领大军十万余骑兵企图侵犯汉朝边境，在大军到达汉边境之前，一个叫题除渠堂的匈奴人逃到了汉朝，并向汉朝投降报告了匈奴大军的情况，随后汉宣帝命令后将军赵充国率骑兵四万余人屯驻于沿边九郡，以防备匈奴来袭。一个月后，匈奴产于身患吐血病，不敢进犯汉边境，随后领兵返回，之后匈奴又不要脸的派题王都犁胡次等来汉请求和亲，没有得到答复不久匈奴单于就去世了。虚闾权渠单于在位时，贬黜了颛渠阏氏，而颛渠阏氏却与右贤王屠耆堂私通。单于去世后，掌权的贵族郝宿王刑未央派人召诸王前来，储王稽侯还未到达，颛渠阏氏便与其弟左大将且渠都隆奇商议，立右贤王为握衍朐单于。

握衍朐单于即位后，凶恶残暴，先是杀死权贵刑未央等人，并任用且渠都隆奇，将虚闾权渠单于的亲近全部罢免，全部换成了自己的人。虚闾权渠单于的儿子稽侯因未能当上单于，鉴于握衍朐单于的凶残逃到岳父乌禅幕那里。乌禅幕为康居、乌孙之间一个小国的国王，因多次受到匈奴的侵略，便率其众归降了匈奴，狐鹿姑单于将自己弟弟之子日逐王的姐姐嫁给了乌禅幕为妻，使其继续统领原来的部众。日逐王先贤掸的父亲左贤王本该是单于，因让位给狐鹿姑单于，狐鹿姑单于曾许诺将来再传位给左贤王，所以匈奴人都说日逐王先贤掸应当做单于。日逐王平时就与握衍朐单于有矛盾，便打算率其众归降汉朝。日逐王先是派人前往渠犁，与骑都尉郑吉取得联系。郑吉征发渠犁、龟兹等国五万人前往迎接日逐王率领的一万二千人、小王将十二人，并使该众人一直到河曲。郑吉带领日逐王等来到京师长安。汉宣帝封日逐王为归德侯。

　郑吉因为攻破车师国，并且招降了日逐王，威震西域，于是兼管车师以西的西域北路，所以号称“都护”。汉朝设置都护一职，便是从郑吉开始。郑吉作为第一任西域都护府负责人，汉宣帝封郑吉为安远侯。郑吉之后在西域中部设立幕府，修筑乌垒城，离阳关二千七百余里。由于匈奴越来越衰弱，没有了与汉朝争夺西域的资本。汉西域都护负责督察乌孙、康居等三十六国动静，有变以闻，可安辑，安辑之，不可者诛伐之（即发生事变，便奏闻朝廷，能安抚则安抚，不能安抚便进行讨伐），从而使汉朝的政令得以颁布于整个西域，使西域各国从称臣转变为汉朝疆域的一部分，也奠定了西域成为我国不可分割一部分。

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